不能很好掌握预测的大脑，自闭症的新发现 2024年7月26日 国立研究开发法人国立精神神经医疗研究中心( NCNP ) 国立大学法人东京工业大学 国立研究开发法人理化研究所 东京大学国际高等研究所神经智能国际研究机构( WPI-IRCN ) 国立研究开发法人国立精神神经医疗研究中心( NCNP )神经研究所微细结构研究部的一户纪孝部长、精神保健研究所儿童预防精神医学研究部的松元圆室长(现:京都大学京都大学医学研究科附属脑功能综合研究中心临床脑生理学领域特定副教授)、饭岛和树研究员、 东京大学国际高等研究所神经情报国际研究机构( WPI-IRCN )的Zenas Chao副教授、东京工业大学科学技术创成研究院的特任副教授小松三佐子(理化学研究所脑神经科学研究中心触觉生理学研究小组客座研究员)等研究小组使用了自闭症谱系障碍(自闭症)模型母犬 这个发现可能会大大有助于自闭症新的行为干预法的开发，以及支持诊断的生物标志物的确定。 本研究成果于日本时间2024年7月12日在美国在线综合学术杂志《Communications Biology》上在线刊登。 研究背景 预测编码机制的概念图预测编码是指大脑根据过去的经验生成外界预测，并使用此预测与实际感觉输入之间的不一致(预测错误)不断更新外界预测的理论。 这个理论是一个有吸引力的框架，它彻底改变了我们对大脑如何处理外部感官输入和高效适应环境的理解。 这个重复过程使大脑能够细化理解，更准确地预测和判断未来发生的事情。

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图1说明了预测编码的基本概念和机制。 它解释了大脑如何将这些预测从高阶脑区传递到低阶脑区，并整合来自环境的感觉输入来调整期望。 自顶向下的预测和自底向上的感觉输入之间的这种动态交互有助于连续细化我们的感知体验。 这样，预测编码给认知神经科学、心理学、神经学领域带来了革新，是加深理解我们大脑作用的不可缺少的理论基础。 例如，考虑一下在城市的街角和深山中看到熊的剪影时的识别方法(图2 )。 在城市街角看到熊的剪影时，很多人的初始预测可能是“白熊”。 另一方面，在深山里看到熊的剪影时，初期的预测是“真的”(工作熊)吧。 这样，最初的预测根据环境和过去的经验而不同。 也就是说，各自的预测信号不同。 在城市里熊的剪影不动的预测信号变强(不动的熊的剪影)，在深山里熊运动的可能性高的预测信号变强(活动的熊的剪影)。 但是，作为实际的感觉输入，熊的剪影有时会动作(运动熊的剪影)。 此时，如果城市里有熊动了，就会说:“动了！ ”的较大的预测错误信号。 这是因为初期的预测和感觉输入有很大的不同。 另一方面，在深山里熊移动的情况下，会产生“果然移动了”的小的预测错误信号。 这是因为初期的预测和感觉输入一致。 这些预测和预测错误可以顺利地进行信息交换，大脑会根据需要快速适当地更改预测。 对城市里熊会动的新信息感到惊讶，“是真的！ ”的新预测形成，深山中预测得到确认，“果然是真的”的认识得到加强。 这样，预测编码通过自顶向下的预测和自底向上的感觉输入之间的动态交互来连续细化我们的感知体验。

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图2熊剪影预测编码的例子自闭症谱系障碍(自闭症)是以社会交流和行动上的持续困难、有限的兴趣和反复的行动为特征的发育障碍。 自闭症的症状因人而异，包括语言发展迟缓、感觉过敏和缺乏灵活性。 在自闭症方面，一直以来都有人提出这种预测编码过程中存在异常的假说。 自闭症患者有时很难快速、准确地处理复杂的人际关系和不断变化的情况，因为预测和预测错误的调节不顺畅。 例如，由于难以准确预测和解释对方的表情，结果面临无法察言观色等自闭症困难的可能性提高。 另外，预测编码失调也被认为与容易预测的行为和兴趣的限定化，也就是自闭症的固执·反复行为也有关联。 这些行为可以理解为避免难以预测的情况的策略，从而将预测误差降至最低。 实际上自闭症的预测编码过程是如何异常的，已经很久没有弄清楚了。 这次，研究者们使用自闭症模型的小型灵长类狨(※1 )，调查了预测编码的异常。 具体来说，给旱獭听以各种概率出现的色调，记录用覆盖其整个大脑皮质的皮质脑电图( ECoG )电极(※2 )检测出的大脑活动，使用基于预测编码理论的模型，对记录的大脑活动进行了数据分析。 研究内容 研究小组给母体注射丙戊酸制成自闭症模型狨，留置了96个通道的覆盖整个大脑皮质外侧面的皮质脑电图电极。 丙戊酸是一种抗癫痫药物，已知母亲怀孕期间服用会增加自闭症的风险，研究人员迄今为止用同样的方法制作了自闭症旱獭，发现其行为和大脑的分子特性作为人类自闭症有很高的合理性。 <任务设计>

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图3在这次的研究中，默塞特在脑电图记录中听到了以下一组连续的音调。 一组音调由连续五次出现恒定音调x的xx序列和连续四次出现另一个音调y的xy序列组成(图3A )。 众所周知，人和狨连续出现相同的色调时，会提高对下次也会出现相同色调的预测期待，最后出现其他色调时会出现较大的预测错误。 另外，为了更好地了解预测和预测错误的大脑计算，这次使用了两个xx和xy序列以不同的概率出现的xx块和xy块。 xx块以80%的概率随机出现xx序列，而xy块相反以80%的概率出现xy块。 由于xx块中音调y的出现频率更小，所以可以预想到大脑对y的预测期待会变小，对y的预测错误有望大于音调y出现频率更高的xy块(图3B )。 <实际记录> 正如研究小组最初的预期，在xx阻滞中，对照狨和自闭症狨都出现了较大的电活动差异(图3A、图4左上)，这是从xx序列下的大脑神经活动减去xy序列下的大脑神经活动得出的。 另外，在对照组中，发现在所有个体中，xy阻滞比xx阻滞对第五个音调之后的y和x的反应差异更小(图4对照组a )。 相比之下，自闭症模型狨的一头(自闭症a )对第5个y的反应和对x的反应的差异在xy阻滞和xx阻滞中没有那么大的差异(图4自闭症a )。 这暗示自闭症a没有很好地掌握根据整体模式信息计算出的预测，总是惊讶地对y做出反应。 这可能与自闭症的感知、听觉和过敏有关。 另外，另一头自闭症模型狨(自闭症b )在xy阻滞中显示出了令人惊讶的模式，即第五种对y的反应和对x的反应之间的差异为负(箭头) (图4自闭症b )。 这暗示了自闭症b受整体模式的影响，提高了对xxxx后y会来这一模式的预测，结果可能会将xxxx后x来的一方作为惊讶捕捉到。 可以看出这和自闭症的主观臆断强度有关联。 图4

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<理论模型>

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图5为了用这一数据定量评价狨大脑的预测编码机制，建立了以下模型。 该模型由3个层级(层级s、层级1、层级2 )和2个检测系统( x检测系统和y检测系统)组成。 等级s是接收音调输入的最低感知等级，等级1对基于由5个音调组成的序列的局部x、y的出现频率的规律性进行学习编码，等级2对块内的xx序列和xy序列的比例这一全局规律性进行学习编码。 等级s接收感觉输入，从等级1减去预测1，将预测错误1发送回等级1。 级别1接收来自级别s的预测错误1，减去来自级别2的预测，输出预测错误2。 两个检测系统各级的预测通过x，y的局部出现转移概率和块内的序列概率进行数学计算。 此外，为了评估自闭症狨的感觉灵敏度和各层次预测的隐性态隐性变量，我们在各个层次上对模型添加了一些系数。 在等级s中，考虑到对重复的色调x的适应，在感觉输入上添加了缩放系数S0。 系数S0取0到1的值，认为越大感觉输入的衰减越小，越能产生感觉过敏状态。 在第一级和第二级中，为了考虑不完全预测，将比例因子s1、s2分别添加到第一级预测和第二级预测中。 当s1 = 1及s2 = 1时，预测被认为是最佳的。 s1 < 1或s2 < 1时，为“低预测”，意味着预测的利用不充分。 如果s1 > 1或s1 > 1，则为“超级预测”，表示预测被过度使用。 <模型分析结果:自闭症狨过敏且不能很好地预测> 采用拟合方法，对每只狨计算了与从狨身上获得的实际大脑活动最匹配的系数。 结果对照组3只的感觉衰减指数S0约为0.4，而自闭症a、b的感觉衰减较小，分别为S0较大，为0.75、0.95，存在感觉过敏性。 另外，对照组的3只都是S1、S2为0.7以上，尽管接近合适值1，但自闭症a的S1、S2分别为0.3、0.2，预测被“过小”使用。 可以认为这是自闭症a在xy阻滞中也对语气y保持着强烈的反应的背景。 另外，自闭症b的S2为1.7，预测被“过剩”使用，这可能是自闭症b在xy阻滞中对语气x的反应比语气y更强的机理。 图6

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<自闭症狨预测不稳定> 此外，研究人员对每次尝试的预测错误1、2的强度分布进行了调查，而不是平均值，结果显示，无论哪一种预测错误，对照组的强度都分布在狭小的范围内，从而可以看出预测的稳定性。 与此相对，自闭症模型组a、b均呈现宽幅分布，显示每次预测不稳定。 不稳定的预测被认为会对持续、一致的认知行为造成障碍。 另外，这与理论上主张的自闭症“预测精度低”的概念一致。 图7

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研究结果总结 这项研究发现，在自闭症狨的大脑中，对于反复给予的刺激，很难像健康的旱獭一样习惯。 另外，明确了在大脑中进行的预测也不稳定，精度低。 令人感兴趣的是，研究人员发现，在自闭症的旱獭组之间，大脑中预测的使用方式存在很大的个体差异。 有一种自闭症狨，有时会被预测吸引得太多，比实际的感觉信息更重视预测。 另一方面，另一种自闭症旱獭似乎无法很好地融入预测，很难将预测和实际的感觉信息正确地结合起来。 也就是说，自闭症的旱獭显示在大脑中的预测没有被很好地使用，但其表现方式因个体而有很大的不同。 这项研究结果提示，自闭症的各种症状可能与大脑中的预测机制问题有关。 另外，自闭症患者之间，预测的使用方法可能也有很大的个人差异。 这项研究表明，通过将大脑中的预测机制与自闭症症状联系起来，有可能找到新的方法来理解自闭症的复杂原因。 这对于今后的自闭症研究来说可以说是重要的发现。 今后的展望 这项研究使用的方法提供了一种方法，即使是人类自闭症，也能弄清大脑中的预测机制有什么不同。 另外，此次研究中发现的自闭症狨之间在预测使用方法上的巨大差异，暗示着人类自闭症也有可能被分为几个组。 期待这能开发出适合各个自闭症患者的更有效的治疗方法和支援方法。 今后，以该研究得到的知识为基础，期待着人类对自闭症的理解进一步加深，开发出适合每个人的支援和治疗方法。 术语说明 (※1 )共模装置 原产于南美的小型猴子( 200-300g )，是父母合作养育孩子的社会性很好的灵长类。 此外，它还具有与人类相似的社会行为特征:眼神交流和使用各种各样的叫声进行交流。 另外，大脑的形态、功能和人类相似，具有发达的大脑皮质。

狨的照片

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(※2 )皮质脑电图( ECoG ) “皮质脑电图( ECoG )是直接放置在大脑表面的电极，是记录大脑皮质电活动的方法。 与从头顶测量脑电波的传统方法( EEG )相比，ECoG记录在更接近大脑表面的位置，因此能够以高精度捕捉更细微部分的活动。 原着论文信息 论文名称: erroneous predictive coding across brain hierarchies in a non-human primate model of autism spectrum disorder 作者姓名Zenas Chao，Misako Komatsu，Madoka Matsumoto，Kazuki Iijima，Keiko Nakagaki，Noritaka Ichinohe 刊登杂志: Communications Biology doi: 10.1038/s42003-024-06545-3 https://www.nature.com/articles/s 42003-024-06545-3？ UTM _ source = RCT _ congratemailt & UTM _ medium = email & UTM _ campaign = OA _ 2024 07 12 & UTM _ content = 10.1038/s 研究小组 国立精神神经医疗研究中心 神经研究所微结构研究部一户纪孝、中垣庆子 精神保健研究所儿童预防精神医学研究部松元圆(现:京都大学京都大学医学研究科附属脑功能综合研究中心临床脑生理学领域特定副教授)、饭岛和树(现:玉川大学) 东京大学国际高等研究所神经情报国际研究机构( WPI-IRCN ) Zenas Chao 东京工业大学科学技术创成研究院小松三佐子 (理化研究所脑神经科学研究中心触觉生理学研究小组客座研究员) 研究经费 本研究成果是通过以下事业研究领域和研究课题进行的。 国立精神神经医疗研究中心精神神经疾病研究开发费“以确立发育障碍的治疗方法为目标的平移研究”(2-7)“使用灵长类模型动物进行的脑神经功能及其疾病相关的基础性研究”(5-8) :日本医疗研究开发机构( AMED )“基于创新技术的脑功能网络全貌阐明(创新脑)”中的“最适合脑科学研究的实验动物的复合动物组:关于繁殖、饲养、供给方法的研究”( JP23dm0207066 ) “创新技术解明大脑功能网络全貌(核心据点)”( JP20dm0207001 )“双向平移方式研究开发精神病大脑预测性障碍机制”( JP20dm0207069 )日本学术振兴会( JSPS )的学术 相关链接 新闻发布会( 2021/09/16 )全球首款自闭症谱系障碍型号旱獭研制成功——期待治疗药物研发创新—— https://www.ncnp.go.jp/topics/2021/2021 09 16 p.html 新闻稿( 2022/7/28 )自闭症儿童不看周围的人可能会阻碍社会大脑的发展---对早期行为疗法的开发是否有用--- https://www.ncnp.go.jp/topics/2022/2022 07 28 p.html 新闻稿( 2024/6/11 )在自闭症模型旱獭脑中发现突触形态改变特征，并发现该特征可通过给予催产素缓解——有助于理解自闭症突触功能改变 https://www.ncnp.go.jp/topics/detail.PHP？ @uid=0K3ErS0kP2F37qiE 神经研究所 https://www.ncnp.go.jp/neuroscience/index.PHP 微结构研究部 https://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r _ mic/index.html 咨询 【研究相关咨询】 国立精神神经医疗研究中心神经研究所微结构研究部 部长一户纪孝 邮编〒187-8502东京都小平市小川东町4-1-1 Email:nichino(a ) ncnp.go.jp 东京工业大学 科学技术创始研究院 特任副教授小松三佐子 邮编〒226-8503神奈川县绿区长津田町4259 Email:komatsu.m.ab(a ) m.titech.ac.jp 【报道相关咨询】 国立精神神经医疗研究中心总务科宣传室 邮编〒187-8551东京都小平市小川东町4-1-1 TEL:042-341-2711 (代表)传真: 042-344-6745 Email:ncnp-kouhou(a ) ncnp.go.jp 东京工业大学总务部宣传科 Email:media(a ) jim.titech.ac.jp tel 03-5734-2975传真03-5734-3661 理化研究所宣传室新闻发言人 Email:ex-press(a ) ml.riken.jp 东京大学国际高等研究所神经情报国际研究机构( WPI-IRCN )宣传担当 Email:pr.ircn(a ) gs.mail.u-tokyo.ac.jp ※E-mail请将上述地址( a )的部分改为@后使用。

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